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原標(biāo)題:一位上海教授說(shuō)了大實(shí)話：它在伊拉克戰(zhàn)場(chǎng)肆虐，30年后或殺死上千萬(wàn)人！ 抗生素的應(yīng)用和發(fā)現(xiàn)使人類的平均壽命延長(zhǎng)了15年。但細(xì)菌進(jìn)化讓我們感到擔(dān)憂，因?yàn)槌?jí)細(xì)菌已經(jīng)跑在了我們的前面。細(xì)菌耐藥性的發(fā)展一切源于抗生素的應(yīng)用。
文 | 陳代杰 上海交通大學(xué)抗耐藥菌新藥發(fā)現(xiàn)與機(jī)制研究實(shí)驗(yàn)室主任 本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)“一席”（ID：yixiclub）。 我們大家可能非常熟悉這張片子，這是在上世紀(jì)20年代末，發(fā)現(xiàn)青霉素的英國(guó)科學(xué)家弗萊明的照片。弗萊明是一個(gè)細(xì)菌學(xué)家，在一次放假的一個(gè)星期之前，他把涂有很多細(xì)菌的瓶皿忘記洗干凈了。 一個(gè)星期之后，發(fā)現(xiàn)這個(gè)長(zhǎng)滿細(xì)菌的碟子上污染了一個(gè)霉菌，而在霉菌的周圍沒(méi)有細(xì)菌的生長(zhǎng)。由此在十年之后，誕生了舉世聞名的、具有劃時(shí)代意義的青霉素。 青霉素的發(fā)現(xiàn)和隨之發(fā)現(xiàn)的一系列的抗生素，在臨床上的應(yīng)用被稱為“醫(yī)學(xué)皇冠上的一顆明珠”。細(xì)菌感染的疾病幾乎得到了百分之一百的控制，很多人都感到細(xì)菌感染問(wèn)題解決了，可以高枕無(wú)憂了。 但是，狡猾的細(xì)菌正在與人類展開(kāi)一場(chǎng)你死我活的戰(zhàn)爭(zhēng)。 這張照片前半年時(shí)間在媒體里非常流行，就是所謂的金字塔細(xì)菌。美國(guó)一對(duì)夫婦去了金字塔游玩之后，丈夫感染了一種不明的神奇細(xì)菌，而且感染的疾病越來(lái)越嚴(yán)重，在很多大的醫(yī)院無(wú)法救治。 這種細(xì)菌后來(lái)被科學(xué)證明，是一種被稱為鮑曼不動(dòng)桿菌的超級(jí)細(xì)菌。這種超級(jí)細(xì)菌感染人之后，對(duì)目前臨床所用的抗生素都產(chǎn)生了耐藥。 好在他的妻子是一個(gè)生物化學(xué)家，所以她知道在美國(guó)軍隊(duì)的一個(gè)研究室里正在研發(fā)一種用細(xì)菌病毒（噬菌體）治療超級(jí)細(xì)菌感染的實(shí)驗(yàn)。她說(shuō)服美國(guó)藥管局把實(shí)驗(yàn)室的成果用在了她丈夫身上，非常幸運(yùn)地得救了。 超級(jí)細(xì)菌和人類之間的戰(zhàn)爭(zhēng)，就像是龜兔賽跑，相互博弈。從弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素的30年代開(kāi)始，到上世紀(jì)的60年代末，一大批抗生素誕生。 但是你抗生素誕生了，細(xì)菌開(kāi)始了演變，開(kāi)始了斗爭(zhēng)。紅色的是標(biāo)記著新的抗生素一誕生，或者在上市前就有潛伏著的耐藥細(xì)菌產(chǎn)生。 這張圖是新世紀(jì)以來(lái)，在臨床上對(duì)青霉素類的抗生素、對(duì)最后一道防線的萬(wàn)古霉素、以及對(duì)新的抗生素喹諾酮藥物產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的醫(yī)院的情況，非常地嚴(yán)重。 但是新世紀(jì)以來(lái)僅僅開(kāi)發(fā)了32個(gè)新的抗生素藥物。所以說(shuō)細(xì)菌耐藥性的發(fā)展和傳播非常地迅速，而新的抗生素開(kāi)發(fā)嚴(yán)重地滯后。所以在學(xué)術(shù)界被稱為“后抗生素時(shí)代”有可能到來(lái)，它會(huì)嚴(yán)重地威脅人類的生命健康。 我們從右圖可以看到，目前全球每年死于超級(jí)細(xì)菌感染的人數(shù)大概在70萬(wàn)左右，而腫瘤致死病人達(dá)到800多萬(wàn)。但是如果我們科學(xué)家沒(méi)有新型的抗生素開(kāi)發(fā)出來(lái)，不去控制嚴(yán)重的超級(jí)細(xì)菌的蔓延，那么預(yù)計(jì)在2050年，全球死亡人數(shù)大約達(dá)到1000萬(wàn)左右。是所有疾病的最高點(diǎn)。 這是一種對(duì)革蘭氏陰性菌超級(jí)細(xì)菌感染的最后一道防線多粘菌素產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌全球分布情況。 所以說(shuō)，今天這個(gè)超級(jí)細(xì)菌的蔓延就像空氣一樣，沒(méi)有地域，沒(méi)有國(guó)界，它在全球擴(kuò)散。 這是2010年媒體大肆報(bào)道的新德里超級(jí)細(xì)菌。所謂新德里超級(jí)細(xì)菌，是一位瑞典的居民為了節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，到印度的新德里去進(jìn)行治療。結(jié)果在回到自己本土的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)有一種細(xì)菌感染了他，而且沒(méi)有辦法醫(yī)治。 最后研究結(jié)果表明，這種細(xì)菌就是來(lái)自于新德里醫(yī)院，所以被稱之為新德里超級(jí)細(xì)菌。 同樣，在伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)中，真正被子彈打死的軍人也不過(guò)兩三千人（也有報(bào)道為四千多人），但是在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中有1900多位軍人最后被截肢。主要的原因就是感染了一種超級(jí)細(xì)菌，這種超級(jí)細(xì)菌和最近報(bào)道的金字塔細(xì)菌一樣，叫作鮑曼不動(dòng)桿菌。 科學(xué)家在研究的時(shí)候，一開(kāi)始認(rèn)為由于這些軍人受了戰(zhàn)地的槍傷，可能是被土壤中的細(xì)菌感染了。后來(lái)很多科學(xué)研究證明，這些病人絕大多數(shù)都是在戰(zhàn)地醫(yī)院被感染的，因?yàn)檫@種細(xì)菌在戰(zhàn)地醫(yī)院中會(huì)擴(kuò)散、會(huì)交叉感染。而且用一般的消毒劑來(lái)消毒的話，這種細(xì)菌難以被殺滅。 另外，在2011年的時(shí)候，媒體報(bào)道了一種蔬菜細(xì)菌，在德國(guó)，有25個(gè)病人吃了一種蔬菜最后不治致死。 科學(xué)家經(jīng)過(guò)了相當(dāng)努力的調(diào)查，結(jié)果在垃圾桶里吃剩的黃瓜當(dāng)中檢測(cè)出來(lái)它是被污染了。而這種黃瓜來(lái)源于西班牙，所以被稱之為黃瓜細(xì)菌，它是一種對(duì)幾乎所有抗生素耐受的大腸桿菌。 這是我國(guó)耐藥菌發(fā)展的嚴(yán)峻形勢(shì)。我們國(guó)家建立了三級(jí)的耐藥菌檢測(cè)網(wǎng)，有幾百上千家醫(yī)院加入。這是一種對(duì)甲氧西林抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌，它的耐藥率一直保持在35%到40%左右。 這是另外一種超級(jí)細(xì)菌，被稱之為革蘭氏陰性菌的大腸桿菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌。 十多年來(lái)的監(jiān)測(cè)表明，這個(gè)醫(yī)院的耐藥性的檢測(cè)率一直穩(wěn)定地保持在一個(gè)相當(dāng)高的水平。而最終醫(yī)院死亡的病人當(dāng)中，大多數(shù)都是被這樣的一些細(xì)菌所感染。 這是目前對(duì)臨床上革蘭氏陰性菌最后一道防線的碳青霉烯類抗生素耐受的超級(jí)細(xì)菌，它的發(fā)生率也是相當(dāng)高。 我們可以知道，所有人從呱呱墜地到命歸西天，可以說(shuō)沒(méi)有人沒(méi)用過(guò)抗生素，抗生素的應(yīng)用和發(fā)現(xiàn)使人類的平均壽命延長(zhǎng)了15年。但這樣的一種進(jìn)化讓我們感到擔(dān)憂，因?yàn)槌?jí)細(xì)菌已經(jīng)跑在了我們的前面。 細(xì)菌耐藥性的發(fā)展一切源于抗生素的應(yīng)用。1930年保存的金黃色葡萄球菌，它對(duì)目前所有臨床應(yīng)用的抗生素都敏感。 但是，1994年從巴西的病人身上分離的金黃色葡萄球菌，只對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧敏感。那么它的原因、罪魁禍?zhǔn)资钦l(shuí)呢？罪魁禍?zhǔn)字痪褪桥R床抗生素的濫用。 大家知道，在美國(guó)買(mǎi)抗生素比買(mǎi)槍更難。而我們國(guó)家前幾年在杭州開(kāi)了一個(gè)超市，作為一個(gè)便民正面的報(bào)道，里面可以買(mǎi)到抗生素，所以很多人拿著籃子去買(mǎi)抗生素。 我們到醫(yī)院更能夠看到都是吊水、打抗生素，被我們稱之為“三素一湯”：抗生素、激素、維生素，再加一瓶鹽水。這個(gè)現(xiàn)象非常嚴(yán)重。好在我們國(guó)家在2012年開(kāi)始了史上最嚴(yán)厲的“限抗令”，使這種情況有所好轉(zhuǎn)。 圖片來(lái)源 / 圖蟲(chóng)創(chuàng)意 官方的報(bào)道，在2010年，中國(guó)生產(chǎn)了21萬(wàn)噸抗生素，其中8萬(wàn)噸用于臨床，3萬(wàn)噸出口，10萬(wàn)噸用于畜牧業(yè)。 我們現(xiàn)在吃到的任何東西都有殘留的抗生素，為什么呢？我們飼養(yǎng)的禽類、魚(yú)類、蝦類、大動(dòng)物，都加有極其微量的抗菌藥物。它加進(jìn)去之后不是為了防病治病，而是對(duì)動(dòng)物的飼料轉(zhuǎn)化率具有很大的提高。 2006年在上海市場(chǎng)上檢測(cè)的多寶魚(yú)中有多種殘留藥物，抗菌藥物大大地超標(biāo)。魚(yú)塘在養(yǎng)魚(yú)之前就撒下了大量的抗菌藥物，因?yàn)槎际歉呙芏鹊酿B(yǎng)殖。 所以我們今天處于這樣一個(gè)發(fā)展階段：控制非臨床的應(yīng)用比控制臨床抗生素的濫用更加地艱難。這是原因之二。 圖片來(lái)源 / 圖蟲(chóng)創(chuàng)意 罪魁禍?zhǔn)字?strong>殘留的抗生素向環(huán)境中釋放，它主要來(lái)自于三個(gè)方面：首先是醫(yī)院。我們醫(yī)院用的抗生素，它的殘留液沒(méi)有完全地降解掉就釋放到環(huán)境之中。 第二個(gè)途徑是我們抗生素生產(chǎn)企業(yè)的廢水廢渣沒(méi)有徹底降解。我們國(guó)家在這方面的法律上面還沒(méi)有這樣的規(guī)定。 第三個(gè)途徑就是動(dòng)物。動(dòng)物吃了添加有抗菌藥物的飼料之后，在它的糞便中仍然有微量的抗菌藥物，而這個(gè)糞便沒(méi)有被很好地處理就釋放到環(huán)境之中。隨著水體、土壤的遷移和流動(dòng)，細(xì)菌就不斷地接受著低劑量的抗生素，而這就是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性廣泛傳播的重要原因。 2015年年底，中央電視臺(tái)曝光了山東魯抗制藥有限公司。在他們排出的廢水中，檢測(cè)到抗生素的殘留量超過(guò)正常水體一萬(wàn)倍以上，為此他們五位相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)受到了相應(yīng)的處罰。 我們?cè)谕寥乐锌梢詸z測(cè)到所有臨床上應(yīng)用和非臨床上應(yīng)用的抗生素的殘留，所以說(shuō)殘留的抗生素在土壤、水體當(dāng)中的污染相當(dāng)?shù)貒?yán)重。 現(xiàn)在霧霾、廢水、高危的廢物已經(jīng)引起了公眾足夠的關(guān)注，政府也下了大的力氣。但是對(duì)于我們看不到摸不著的殘留的抗生素，耐藥細(xì)菌的傳播和泛濫，還沒(méi)有到一個(gè)相當(dāng)?shù)母叨�，很多公眾朋友也不了解這樣一個(gè)真相。 除了產(chǎn)生超級(jí)細(xì)菌之外，抗生素的濫用還有一個(gè)意外的風(fēng)險(xiǎn)。2015年，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的教授對(duì)2000多名兒童的尿液進(jìn)行了抗生素的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿液中殘留抗生素的量與兒童的肥胖呈正相關(guān)。這樣我們可以聯(lián)想到，為什么動(dòng)物的飼料中加了抗菌藥物之后動(dòng)物會(huì)長(zhǎng)得更快。 前一陣子媒體上也曝了麥當(dāng)勞，麥當(dāng)勞的雞吃的飼料都加有抗菌藥物。我們進(jìn)行抗議，麥當(dāng)勞集團(tuán)已經(jīng)表示在歐盟麥當(dāng)勞用的雞飼料里面沒(méi)有抗菌藥物添加的。在美國(guó)，大概在一兩年之后完全取締。但是在中國(guó)還沒(méi)有一個(gè)時(shí)間表，這是因?yàn)槲覀儑?guó)家在法律上面還沒(méi)有這樣的規(guī)定。 抗菌藥物的濫用造成了耐藥菌的產(chǎn)生，那么細(xì)菌是如何獲得耐藥性的呢？一種經(jīng)典的科學(xué)理論是壓力的選擇。 我們?cè)趫D中可以看到，大多數(shù)的細(xì)菌在接觸足夠量的抗生素之后被殺死了，這樣的細(xì)菌我們稱之為敏感菌。但是細(xì)菌它會(huì)自然地發(fā)生突變，盡管突變的頻率比較低，大概在百萬(wàn)分之一到一億分之一。 這些敏感的細(xì)菌被殺死之后，極其少量的耐藥細(xì)菌就趁此大肆地繁殖，所以這是一個(gè)經(jīng)典的抗生素壓力造成耐藥細(xì)菌選擇的進(jìn)化理論。 但是近20年來(lái)細(xì)菌耐藥性的發(fā)展如此迅速，用這樣的理論難以解釋。所以近20年來(lái)科學(xué)家做了大量的實(shí)驗(yàn)。主要的實(shí)驗(yàn)就是這些細(xì)菌接觸微量的抗生素，沒(méi)有達(dá)到殺死它的抗生素劑量，這個(gè)時(shí)候細(xì)菌更加容易產(chǎn)生耐藥性。 我們想象當(dāng)中，我們吃的所有的食品都是經(jīng)過(guò)高溫煮過(guò)的，照理說(shuō)它的細(xì)菌都被殺死了，即使耐藥菌也被殺死了，那它怎么會(huì)傳播呢？ 主要是耐藥菌的一段耐藥基因沒(méi)有被破壞，這段耐藥基因就很容易地轉(zhuǎn)移到原來(lái)對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌。所以說(shuō)我們現(xiàn)在在動(dòng)物屠宰場(chǎng)進(jìn)行檢測(cè)的時(shí)候，往往檢測(cè)它有沒(méi)有耐藥細(xì)菌的存在，實(shí)際上今后應(yīng)該發(fā)展去檢測(cè)這個(gè)上面有沒(méi)有耐藥基因的存在。這樣更加科學(xué)。 第二，細(xì)菌像一個(gè)人體一樣，它的耐藥基因本身是存在的，或者是沉默著，它沒(méi)有被表達(dá)。大家都知道，人體的癌基因都是存在的，正常的人在沒(méi)有外界的物理化學(xué)生物學(xué)因子刺激和壓力下，癌基因是不會(huì)表達(dá)出來(lái)的，不會(huì)發(fā)展成癌癥。 細(xì)菌也是這樣。但當(dāng)這些細(xì)菌接觸了一個(gè)低劑量的、不能毀滅掉它的情況下，它能夠使沉默的耐藥基因被激發(fā)、被表達(dá)。進(jìn)而當(dāng)你再用抗生素的時(shí)候，它就產(chǎn)生了耐藥性。 另外，細(xì)菌在接受外界很低劑量、沒(méi)有達(dá)到殺死它的亞致死劑量的抗生素的時(shí)候，它激起全身的網(wǎng)絡(luò)的變化，是為了應(yīng)對(duì)進(jìn)一步碰到高劑量的抗生素的時(shí)候，它就產(chǎn)生耐藥性。這個(gè)就像我們?nèi)嗽诮佑|外界某種壓力的情況下會(huì)激起全身的變化。 比如說(shuō)幾年前，我們上海還有一點(diǎn)地震的余震。我老媽85歲了，她平時(shí)待在四樓，一個(gè)人也不會(huì)下來(lái)。但看到房子在震搖的時(shí)候，她馬上披了一件大衣從四樓跑到底樓。等我們趕到家里的時(shí)候，她已經(jīng)和鄰居一起在底下了。 另外一個(gè)很奇怪的是，這個(gè)低劑量的抗生素被細(xì)菌探測(cè)到之后，會(huì)導(dǎo)致它發(fā)生突變，而且是可遺傳的突變。這一點(diǎn)在沒(méi)有研究的時(shí)候我們難以想象。因?yàn)樽鳛橐粋�(gè)藥物，在應(yīng)用于臨床前已經(jīng)做過(guò)了大量的致癌致突變的試驗(yàn)，所以它不可能對(duì)哺乳細(xì)胞產(chǎn)生致突變的作用。 但是這種抗生素使細(xì)菌的一些基因能夠產(chǎn)生突變，這些突變就能夠很穩(wěn)定地遺傳下去和擴(kuò)散出去，對(duì)進(jìn)一步接觸的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性。 還有一個(gè)，細(xì)菌具有移花接木催生超級(jí)細(xì)菌的能力。這位女科學(xué)家在50年代就發(fā)現(xiàn)了跳躍基因。我們可以看見(jiàn)這個(gè)白色的玉米當(dāng)中鑲嵌有紅色的，這是為什么呢？ 因?yàn)榧t色的基因從紅色的玉米當(dāng)中跳到了白色的玉米當(dāng)中，所謂會(huì)跳舞的基因。在超級(jí)細(xì)菌形成過(guò)程中也有這樣的本領(lǐng)。超級(jí)細(xì)菌的一段耐藥基因，定位在具有被稱之為轉(zhuǎn)座子的跳躍基因上，進(jìn)而從耐藥菌跳到了敏感菌。 那么面對(duì)超級(jí)細(xì)菌我們?cè)撛趺崔k？ 所有的藥物開(kāi)發(fā)都是以市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)為主，所以眾多的制藥企業(yè)，它們?cè)?0年前為了追求更大的利潤(rùn)和應(yīng)對(duì)更廣泛的疾病，比如說(shuō)糖尿病、高血壓病、血脂病、癌癥，就把人力、物力投在了這些研發(fā)部門(mén)。而把抗菌藥物、抗生素的研發(fā)部門(mén)關(guān)閉了、縮減了。 所以政府一看，靠企業(yè)驅(qū)動(dòng)的新的抗菌藥物的開(kāi)發(fā)存在大量的問(wèn)題，超級(jí)細(xì)菌在威脅著我們。所以在10年前，就由政府主導(dǎo)來(lái)推動(dòng)抗菌藥物的開(kāi)發(fā)。 習(xí)近平在2015年去英國(guó)訪問(wèn)的時(shí)候，和英國(guó)政府簽訂了框架協(xié)議。在去年的G20的上面，也把抗菌耐藥菌作為一個(gè)科研的合作項(xiàng)目。上個(gè)星期我在上海參加了中英科學(xué)家舉辦的高層的細(xì)菌耐藥性研究與新藥發(fā)現(xiàn)的討論會(huì)。也就是政府要促進(jìn)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)去開(kāi)展龜兔賽跑，不要讓超級(jí)細(xì)菌來(lái)威脅人類的健康。 而對(duì)于我們的公眾，對(duì)于我們的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)于我們的農(nóng)業(yè)，怎么辦？ 首先要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，實(shí)時(shí)掌握敵情。也就是說(shuō)要了解超級(jí)細(xì)菌的發(fā)展、發(fā)生、遷移、變遷等等。在醫(yī)院要合理使用兵力，遏制敵情的擴(kuò)散，也就是說(shuō)不要濫用抗生素。在農(nóng)業(yè)上面、在畜牧業(yè)上面要減少抗生素的應(yīng)用。 當(dāng)然，更為重要的是，我們要不斷地發(fā)明針對(duì)耐藥菌的新的抗生素。 但是我們不用恐慌，因?yàn)橐延械目股啬軌蚩刂平^大多數(shù)的細(xì)菌感染。一般的超級(jí)細(xì)菌不是像16世紀(jì)、17世紀(jì)的瘟疫那樣類型的傳染性疾病，它只是在醫(yī)院里面，在重癥病房里面，那里容易發(fā)生交叉的感染。我們更不用恐慌的是，眾多的新技術(shù)、新方法、新藥在路上。 那我們每個(gè)人做什么？首先我們不要濫用抗生素，不要頭痛了、感冒了就去服用抗生素。實(shí)際上一般的感冒都是病毒性的感冒，病毒性的感冒對(duì)抗菌藥物是沒(méi)有作用的。 圖片來(lái)源 / 圖蟲(chóng)創(chuàng)意 那為什么到了醫(yī)院里面，病毒感冒了有的時(shí)候還要給你喝抗生素？主要原因是病毒感染的后期，呼吸道里面容易發(fā)生細(xì)菌的侵染。所以感冒的后期如果有喉嚨癢、喉嚨痛，那要去看一下，可能要用一些抗生素。 第二，盡量不要去住院�？赡苣銈�?cè)谧昙o(jì)都比較輕，但你們的爺爺奶奶們，或者你們的父母?jìng)兺矚g到醫(yī)院掛水。尤其是重癥感染的病房更不要去久住，因?yàn)樗麄兊拿庖吡Φ拖�，�?xì)菌交叉感染的可能性非常大。 我們說(shuō)的金字塔細(xì)菌，就是鮑曼不動(dòng)桿菌，也被稱之為在重癥病房里面的呼吸機(jī)病。所謂的呼吸機(jī)病，往往插了呼吸機(jī)之后再拔掉，活下來(lái)的比例很低。其中一個(gè)主要的原因就是呼吸機(jī)里面侵染有鮑曼不動(dòng)桿菌，而用一般的消毒方法難以把它殺滅。 凡藥三分毒。我們?yōu)槭裁纯吹接羞@么多的聾啞的兒童和成人，他們主要是在小的時(shí)候用了被稱之為氨基糖苷類抗生素的鏈霉素等等。我們有的牙齒發(fā)黃，主要是用了四環(huán)類的抗生素。 青霉素為什么要做皮膚試驗(yàn)？因?yàn)樗幸粋�(gè)最大的反應(yīng)，就是過(guò)敏反應(yīng)。如果媽媽是過(guò)敏體質(zhì)孩子是好的話，那么媽媽在給小孩把尿的時(shí)候就暈過(guò)去了。如果反過(guò)來(lái)孩子是敏感的體質(zhì)媽媽是好的話，媽媽用了抗生素，孩子喝了媽媽的一滴奶就暈過(guò)去了，過(guò)敏反應(yīng)非常地厲害。 人類與細(xì)菌的博弈是一場(chǎng)永恒的戰(zhàn)爭(zhēng)。
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發(fā)表于 2018-1-6 15:01:46
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