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原標題:一位上海教授說了大實話：它在伊拉克戰(zhàn)場肆虐，30年后或殺死上千萬人！ 抗生素的應用和發(fā)現(xiàn)使人類的平均壽命延長了15年。但細菌進化讓我們感到擔憂，因為超級細菌已經(jīng)跑在了我們的前面。細菌耐藥性的發(fā)展一切源于抗生素的應用。
文 | 陳代杰 上海交通大學抗耐藥菌新藥發(fā)現(xiàn)與機制研究實驗室主任 本文轉載自微信公眾號“一席”（ID：yixiclub）。 我們大家可能非常熟悉這張片子，這是在上世紀20年代末，發(fā)現(xiàn)青霉素的英國科學家弗萊明的照片。弗萊明是一個細菌學家，在一次放假的一個星期之前，他把涂有很多細菌的瓶皿忘記洗干凈了。 一個星期之后，發(fā)現(xiàn)這個長滿細菌的碟子上污染了一個霉菌，而在霉菌的周圍沒有細菌的生長。由此在十年之后，誕生了舉世聞名的、具有劃時代意義的青霉素。 青霉素的發(fā)現(xiàn)和隨之發(fā)現(xiàn)的一系列的抗生素，在臨床上的應用被稱為“醫(yī)學皇冠上的一顆明珠”。細菌感染的疾病幾乎得到了百分之一百的控制，很多人都感到細菌感染問題解決了，可以高枕無憂了。 但是，狡猾的細菌正在與人類展開一場你死我活的戰(zhàn)爭。 這張照片前半年時間在媒體里非常流行，就是所謂的金字塔細菌。美國一對夫婦去了金字塔游玩之后，丈夫感染了一種不明的神奇細菌，而且感染的疾病越來越嚴重，在很多大的醫(yī)院無法救治。 這種細菌后來被科學證明，是一種被稱為鮑曼不動桿菌的超級細菌。這種超級細菌感染人之后，對目前臨床所用的抗生素都產(chǎn)生了耐藥。 好在他的妻子是一個生物化學家，所以她知道在美國軍隊的一個研究室里正在研發(fā)一種用細菌病毒（噬菌體）治療超級細菌感染的實驗。她說服美國藥管局把實驗室的成果用在了她丈夫身上，非常幸運地得救了。 超級細菌和人類之間的戰(zhàn)爭，就像是龜兔賽跑，相互博弈。從弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素的30年代開始，到上世紀的60年代末，一大批抗生素誕生。 但是你抗生素誕生了，細菌開始了演變，開始了斗爭。紅色的是標記著新的抗生素一誕生，或者在上市前就有潛伏著的耐藥細菌產(chǎn)生。 這張圖是新世紀以來，在臨床上對青霉素類的抗生素、對最后一道防線的萬古霉素、以及對新的抗生素喹諾酮藥物產(chǎn)生細菌耐藥性的醫(yī)院的情況，非常地嚴重。 但是新世紀以來僅僅開發(fā)了32個新的抗生素藥物。所以說細菌耐藥性的發(fā)展和傳播非常地迅速，而新的抗生素開發(fā)嚴重地滯后。所以在學術界被稱為“后抗生素時代”有可能到來，它會嚴重地威脅人類的生命健康。 我們從右圖可以看到，目前全球每年死于超級細菌感染的人數(shù)大概在70萬左右，而腫瘤致死病人達到800多萬。但是如果我們科學家沒有新型的抗生素開發(fā)出來，不去控制嚴重的超級細菌的蔓延，那么預計在2050年，全球死亡人數(shù)大約達到1000萬左右。是所有疾病的最高點。 這是一種對革蘭氏陰性菌超級細菌感染的最后一道防線多粘菌素產(chǎn)生耐藥的細菌全球分布情況。 所以說，今天這個超級細菌的蔓延就像空氣一樣，沒有地域，沒有國界，它在全球擴散。 這是2010年媒體大肆報道的新德里超級細菌。所謂新德里超級細菌，是一位瑞典的居民為了節(jié)約醫(yī)療費用，到印度的新德里去進行治療。結果在回到自己本土的時候，發(fā)現(xiàn)有一種細菌感染了他，而且沒有辦法醫(yī)治。 最后研究結果表明，這種細菌就是來自于新德里醫(yī)院，所以被稱之為新德里超級細菌。 同樣，在伊拉克戰(zhàn)爭中，真正被子彈打死的軍人也不過兩三千人（也有報道為四千多人），但是在這場戰(zhàn)爭中有1900多位軍人最后被截肢。主要的原因就是感染了一種超級細菌，這種超級細菌和最近報道的金字塔細菌一樣，叫作鮑曼不動桿菌。 科學家在研究的時候，一開始認為由于這些軍人受了戰(zhàn)地的槍傷，可能是被土壤中的細菌感染了。后來很多科學研究證明，這些病人絕大多數(shù)都是在戰(zhàn)地醫(yī)院被感染的，因為這種細菌在戰(zhàn)地醫(yī)院中會擴散、會交叉感染。而且用一般的消毒劑來消毒的話，這種細菌難以被殺滅。 另外，在2011年的時候，媒體報道了一種蔬菜細菌，在德國，有25個病人吃了一種蔬菜最后不治致死。 科學家經(jīng)過了相當努力的調(diào)查，結果在垃圾桶里吃剩的黃瓜當中檢測出來它是被污染了。而這種黃瓜來源于西班牙，所以被稱之為黃瓜細菌，它是一種對幾乎所有抗生素耐受的大腸桿菌。 這是我國耐藥菌發(fā)展的嚴峻形勢。我們國家建立了三級的耐藥菌檢測網(wǎng)，有幾百上千家醫(yī)院加入。這是一種對甲氧西林抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌，它的耐藥率一直保持在35%到40%左右。 這是另外一種超級細菌，被稱之為革蘭氏陰性菌的大腸桿菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌。 十多年來的監(jiān)測表明，這個醫(yī)院的耐藥性的檢測率一直穩(wěn)定地保持在一個相當高的水平。而最終醫(yī)院死亡的病人當中，大多數(shù)都是被這樣的一些細菌所感染。 這是目前對臨床上革蘭氏陰性菌最后一道防線的碳青霉烯類抗生素耐受的超級細菌，它的發(fā)生率也是相當高。 我們可以知道，所有人從呱呱墜地到命歸西天，可以說沒有人沒用過抗生素，抗生素的應用和發(fā)現(xiàn)使人類的平均壽命延長了15年。但這樣的一種進化讓我們感到擔憂，因為超級細菌已經(jīng)跑在了我們的前面。 細菌耐藥性的發(fā)展一切源于抗生素的應用。1930年保存的金黃色葡萄球菌，它對目前所有臨床應用的抗生素都敏感。 但是，1994年從巴西的病人身上分離的金黃色葡萄球菌，只對萬古霉素和替考拉寧敏感。那么它的原因、罪魁禍首是誰呢？罪魁禍首之一就是臨床抗生素的濫用。 大家知道，在美國買抗生素比買槍更難。而我們國家前幾年在杭州開了一個超市，作為一個便民正面的報道，里面可以買到抗生素，所以很多人拿著籃子去買抗生素。 我們到醫(yī)院更能夠看到都是吊水、打抗生素，被我們稱之為“三素一湯”：抗生素、激素、維生素，再加一瓶鹽水。這個現(xiàn)象非常嚴重。好在我們國家在2012年開始了史上最嚴厲的“限抗令”，使這種情況有所好轉。 圖片來源 / 圖蟲創(chuàng)意 官方的報道，在2010年，中國生產(chǎn)了21萬噸抗生素，其中8萬噸用于臨床，3萬噸出口，10萬噸用于畜牧業(yè)。 我們現(xiàn)在吃到的任何東西都有殘留的抗生素，為什么呢？我們飼養(yǎng)的禽類、魚類、蝦類、大動物，都加有極其微量的抗菌藥物。它加進去之后不是為了防病治病，而是對動物的飼料轉化率具有很大的提高。 2006年在上海市場上檢測的多寶魚中有多種殘留藥物，抗菌藥物大大地超標。魚塘在養(yǎng)魚之前就撒下了大量的抗菌藥物，因為都是高密度的養(yǎng)殖。 所以我們今天處于這樣一個發(fā)展階段：控制非臨床的應用比控制臨床抗生素的濫用更加地艱難。這是原因之二。 圖片來源 / 圖蟲創(chuàng)意 罪魁禍首之三是殘留的抗生素向環(huán)境中釋放，它主要來自于三個方面：首先是醫(yī)院。我們醫(yī)院用的抗生素，它的殘留液沒有完全地降解掉就釋放到環(huán)境之中。 第二個途徑是我們抗生素生產(chǎn)企業(yè)的廢水廢渣沒有徹底降解。我們國家在這方面的法律上面還沒有這樣的規(guī)定。 第三個途徑就是動物。動物吃了添加有抗菌藥物的飼料之后，在它的糞便中仍然有微量的抗菌藥物，而這個糞便沒有被很好地處理就釋放到環(huán)境之中。隨著水體、土壤的遷移和流動，細菌就不斷地接受著低劑量的抗生素，而這就是導致細菌耐藥性廣泛傳播的重要原因。 2015年年底，中央電視臺曝光了山東魯抗制藥有限公司。在他們排出的廢水中，檢測到抗生素的殘留量超過正常水體一萬倍以上，為此他們五位相關領導受到了相應的處罰。 我們在土壤中可以檢測到所有臨床上應用和非臨床上應用的抗生素的殘留，所以說殘留的抗生素在土壤、水體當中的污染相當?shù)貒乐亍?/font> 現(xiàn)在霧霾、廢水、高危的廢物已經(jīng)引起了公眾足夠的關注，政府也下了大的力氣。但是對于我們看不到摸不著的殘留的抗生素，耐藥細菌的傳播和泛濫，還沒有到一個相當?shù)母叨龋芏喙娕笥岩膊涣私膺@樣一個真相。 除了產(chǎn)生超級細菌之外，抗生素的濫用還有一個意外的風險。2015年，復旦大學公共衛(wèi)生學院的教授對2000多名兒童的尿液進行了抗生素的檢測，結果發(fā)現(xiàn)尿液中殘留抗生素的量與兒童的肥胖呈正相關。這樣我們可以聯(lián)想到，為什么動物的飼料中加了抗菌藥物之后動物會長得更快。 前一陣子媒體上也曝了麥當勞，麥當勞的雞吃的飼料都加有抗菌藥物。我們進行抗議，麥當勞集團已經(jīng)表示在歐盟麥當勞用的雞飼料里面沒有抗菌藥物添加的。在美國，大概在一兩年之后完全取締。但是在中國還沒有一個時間表，這是因為我們國家在法律上面還沒有這樣的規(guī)定。 抗菌藥物的濫用造成了耐藥菌的產(chǎn)生，那么細菌是如何獲得耐藥性的呢？一種經(jīng)典的科學理論是壓力的選擇。 我們在圖中可以看到，大多數(shù)的細菌在接觸足夠量的抗生素之后被殺死了，這樣的細菌我們稱之為敏感菌。但是細菌它會自然地發(fā)生突變，盡管突變的頻率比較低，大概在百萬分之一到一億分之一。 這些敏感的細菌被殺死之后，極其少量的耐藥細菌就趁此大肆地繁殖，所以這是一個經(jīng)典的抗生素壓力造成耐藥細菌選擇的進化理論。 但是近20年來細菌耐藥性的發(fā)展如此迅速，用這樣的理論難以解釋。所以近20年來科學家做了大量的實驗。主要的實驗就是這些細菌接觸微量的抗生素，沒有達到殺死它的抗生素劑量，這個時候細菌更加容易產(chǎn)生耐藥性。 我們想象當中，我們吃的所有的食品都是經(jīng)過高溫煮過的，照理說它的細菌都被殺死了，即使耐藥菌也被殺死了，那它怎么會傳播呢？ 主要是耐藥菌的一段耐藥基因沒有被破壞，這段耐藥基因就很容易地轉移到原來對抗生素敏感的細菌。所以說我們現(xiàn)在在動物屠宰場進行檢測的時候，往往檢測它有沒有耐藥細菌的存在，實際上今后應該發(fā)展去檢測這個上面有沒有耐藥基因的存在。這樣更加科學。 第二，細菌像一個人體一樣，它的耐藥基因本身是存在的，或者是沉默著，它沒有被表達。大家都知道，人體的癌基因都是存在的，正常的人在沒有外界的物理化學生物學因子刺激和壓力下，癌基因是不會表達出來的，不會發(fā)展成癌癥。 細菌也是這樣。但當這些細菌接觸了一個低劑量的、不能毀滅掉它的情況下，它能夠使沉默的耐藥基因被激發(fā)、被表達。進而當你再用抗生素的時候，它就產(chǎn)生了耐藥性。 另外，細菌在接受外界很低劑量、沒有達到殺死它的亞致死劑量的抗生素的時候，它激起全身的網(wǎng)絡的變化，是為了應對進一步碰到高劑量的抗生素的時候，它就產(chǎn)生耐藥性。這個就像我們?nèi)嗽诮佑|外界某種壓力的情況下會激起全身的變化。 比如說幾年前，我們上海還有一點地震的余震。我老媽85歲了，她平時待在四樓，一個人也不會下來。但看到房子在震搖的時候，她馬上披了一件大衣從四樓跑到底樓。等我們趕到家里的時候，她已經(jīng)和鄰居一起在底下了。 另外一個很奇怪的是，這個低劑量的抗生素被細菌探測到之后，會導致它發(fā)生突變，而且是可遺傳的突變。這一點在沒有研究的時候我們難以想象。因為作為一個藥物，在應用于臨床前已經(jīng)做過了大量的致癌致突變的試驗，所以它不可能對哺乳細胞產(chǎn)生致突變的作用。 但是這種抗生素使細菌的一些基因能夠產(chǎn)生突變，這些突變就能夠很穩(wěn)定地遺傳下去和擴散出去，對進一步接觸的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性。 還有一個，細菌具有移花接木催生超級細菌的能力。這位女科學家在50年代就發(fā)現(xiàn)了跳躍基因。我們可以看見這個白色的玉米當中鑲嵌有紅色的，這是為什么呢？ 因為紅色的基因從紅色的玉米當中跳到了白色的玉米當中，所謂會跳舞的基因。在超級細菌形成過程中也有這樣的本領。超級細菌的一段耐藥基因，定位在具有被稱之為轉座子的跳躍基因上，進而從耐藥菌跳到了敏感菌。 那么面對超級細菌我們該怎么辦？ 所有的藥物開發(fā)都是以市場驅動為主，所以眾多的制藥企業(yè)，它們在20年前為了追求更大的利潤和應對更廣泛的疾病，比如說糖尿病、高血壓病、血脂病、癌癥，就把人力、物力投在了這些研發(fā)部門。而把抗菌藥物、抗生素的研發(fā)部門關閉了、縮減了。 所以政府一看，靠企業(yè)驅動的新的抗菌藥物的開發(fā)存在大量的問題，超級細菌在威脅著我們。所以在10年前，就由政府主導來推動抗菌藥物的開發(fā)。 習近平在2015年去英國訪問的時候，和英國政府簽訂了框架協(xié)議。在去年的G20的上面，也把抗菌耐藥菌作為一個科研的合作項目。上個星期我在上海參加了中英科學家舉辦的高層的細菌耐藥性研究與新藥發(fā)現(xiàn)的討論會。也就是政府要促進企業(yè)和研究機構去開展龜兔賽跑，不要讓超級細菌來威脅人類的健康。 而對于我們的公眾，對于我們的醫(yī)療機構，對于我們的農(nóng)業(yè)，怎么辦？ 首先要嚴密監(jiān)測，實時掌握敵情。也就是說要了解超級細菌的發(fā)展、發(fā)生、遷移、變遷等等。在醫(yī)院要合理使用兵力，遏制敵情的擴散，也就是說不要濫用抗生素。在農(nóng)業(yè)上面、在畜牧業(yè)上面要減少抗生素的應用。 當然，更為重要的是，我們要不斷地發(fā)明針對耐藥菌的新的抗生素。 但是我們不用恐慌，因為已有的抗生素能夠控制絕大多數(shù)的細菌感染。一般的超級細菌不是像16世紀、17世紀的瘟疫那樣類型的傳染性疾病，它只是在醫(yī)院里面，在重癥病房里面，那里容易發(fā)生交叉的感染。我們更不用恐慌的是，眾多的新技術、新方法、新藥在路上。 那我們每個人做什么？首先我們不要濫用抗生素，不要頭痛了、感冒了就去服用抗生素。實際上一般的感冒都是病毒性的感冒，病毒性的感冒對抗菌藥物是沒有作用的。 圖片來源 / 圖蟲創(chuàng)意 那為什么到了醫(yī)院里面，病毒感冒了有的時候還要給你喝抗生素？主要原因是病毒感染的后期，呼吸道里面容易發(fā)生細菌的侵染。所以感冒的后期如果有喉嚨癢、喉嚨痛，那要去看一下，可能要用一些抗生素。 第二，盡量不要去住院�？赡苣銈冊谧昙o都比較輕，但你們的爺爺奶奶們，或者你們的父母們往往喜歡到醫(yī)院掛水。尤其是重癥感染的病房更不要去久住，因為他們的免疫力低下，細菌交叉感染的可能性非常大。 我們說的金字塔細菌，就是鮑曼不動桿菌，也被稱之為在重癥病房里面的呼吸機病。所謂的呼吸機病，往往插了呼吸機之后再拔掉，活下來的比例很低。其中一個主要的原因就是呼吸機里面侵染有鮑曼不動桿菌，而用一般的消毒方法難以把它殺滅。 凡藥三分毒。我們?yōu)槭裁纯吹接羞@么多的聾啞的兒童和成人，他們主要是在小的時候用了被稱之為氨基糖苷類抗生素的鏈霉素等等。我們有的牙齒發(fā)黃，主要是用了四環(huán)類的抗生素。 青霉素為什么要做皮膚試驗？因為它有一個最大的反應，就是過敏反應。如果媽媽是過敏體質(zhì)孩子是好的話，那么媽媽在給小孩把尿的時候就暈過去了。如果反過來孩子是敏感的體質(zhì)媽媽是好的話，媽媽用了抗生素，孩子喝了媽媽的一滴奶就暈過去了，過敏反應非常地厲害。 人類與細菌的博弈是一場永恒的戰(zhàn)爭。
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發(fā)表于 2018-1-6 15:01:46
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